ESTATINAS

ESTATINAS A história das estatinas se inicia, em 1976, no Japão quando o microbiologista Dr Akira Endo, dos laboratórios Sankyo Co., buscando substâncias potencialmente antibióticas, isola do fungo Penicillium citrinum um derivado policetídeo (ML236B, Figura), que denominou compactina. Este produto natural apresentava em sua estrutura, características terpênicas com um esqueleto decalínico multi-substituído com quatro dos seus sete centros estereogênicos. Embora com alguma propriedade antibiótica identificada por Endo e seu grupo de pesquisas, este terpeno foi reconhecido pela presença da função delta-lactona-beta-hidroxilada, como capaz de mimetizar o intermediário envolvido na redução de HMGCo-A promovida pela HMGCo-AR em sua forma acíclica. Em 1979, ensaios in vivo em cães indicaram a redução do colesterol e a capacidade de inibir a enzima desejada com valor de Ki = 1,4 nM, comportando-se como inibidor competitivo de maior afinidade que o substrato natural. Estes promissores resultados na busca de um novo fármaco antilipêmico, confirmaram o acerto de Endo ao reconhecer a similaridade molecular entre a compactina e o substrato enzimático da HMGCo-AR. A descoberta deste inibidor natural incentivou diversos laboratórios de pesquisa a dedicarem esforços na busca de outras substâncias ativas sobre a HMGCo-AR, sendo objeto de amplos estudos nos laboratórios da Beecham Pharmaceuticals, em Londres e na Merck Sharp Dohme (MSD), Rahway, New Jersey, EUA. Neste mesmo ano, pesquisadores da MSD, isolaram de outra fonte natural (Aspergillus terreus) um terpeno denominado mevilonina, posteriormente chamada lovastatina, como um alfa-homólogo em C-3 da compactina original de Endo. A compactina e lovastatina foram os compostos-protótipos na descoberta de outros HMGCo-AR inibidores (HMGCo-ARi). O derivado decalínico da MSD apresentava uma desvantagem estrutural em relação ao composto original de Endo. O sistema decaliníco da lovastatina possuía um centro estereogênico a