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O Sistema ABO foi o primeiro dos grupos sanguíneos descobertos (1900, 1901) no início do século XX em 1900, pelo cientista austríaco Karl Landsteiner. Fazendo reagir amostras de sangue de diversas pessoas, ele isolou os glóbulos vermelhos (hemácias) e fez diferentes combinações entre plasma e hemácias, tendo como resultado a presença de aglutinação dos glóbulos em alguns casos, e sua ausência em outros. Assim, Landsteiner classificou os seres humanos em três grupos sanguíneos: A, B e O (cuja denominação proveio da expressão "Ohne A, Ohne B", ou seja, "Sem A e Sem B"), e explicou por que algumas pessoas morriam depois de transfusões de sangue e outras não. Landsteiner não previu o grupo AB, mais raro, o qual foi descoberto quando, em 1902, seus colaboradores von Decastello e Sturli o encontraram e descreveram. Em 1930 Landsteiner ganhou o Prêmio Nobel por seu trabalho.
A designação "0" (zero) em substituição ao original "0" (letra "O" maiúscula) é hoje considerada errônea, pois implica que este grupo não teria antígenos do Sistema ABO; na verdade, este grupo apresenta (como todos os demais) a substância básica para a constituição dos grupos A, B e AB. Esta substância é denominada "Antígeno H". Raros indivíduos (1:1.000 na população hindu) não apresentam este antígeno, sendo designados O Bombay (Este tipo foi descrito em Bombaim, na Índia). A importância do conhecimento deste tipo é a de que estes indivíduos não podem receber transfusão de doadores grupo O comum.
Este sistema se caracteriza pela presença ou ausência de dois antígenos (A e B) --- chamados aglutinógenos ---, isolada ou simultaneamente, em cada indivíduo. A grande maioria das crianças (excetuados os lactentes até uma idade aproximada de 3 a 6 meses, e eventualmente os indivíduos que apresentam imunossupresão ou outras circunstâncias especiais) apresenta também anticorpos naturais ou aglutininas, dirigidos contra o(s) antígeno(s) que cada indivíduo não possui,