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A mixomatose foi descrita pela primeira vez em 1896 no Uruguai como uma enfermidade fatal que afectava coelhos em cativeiro. Foi depois observada em coelhos domésticos no Brasil e em 1930 foi revelada a sua importância enquanto epizootia na Califórnia, em explorações agrícolas dedicadas à cunicultura. O vírus da mixomatose (myxoma) foi introduzido no vale do rio Murray, na Austrália, numa tentativa de controlar a crescente população de coelho-bravo. Dois anos depois, uma estirpe do vírus foi inoculada em dois coelhos de uma propriedade privada em França. Em poucos meses a doença propagou-se por todo o país, tendo atingido posteriormente a Península Ibérica, Bélgica, Holanda, Alemanha e Luxemburgo em 1953, e o resto da Europa entre 1954 e 1961.
O vírus transmite-se por contacto directo com coelhos infectados ou cadáveres de indivíduos que tenham morrido na sequência da mixomatose, ou ainda pela mordedura de pulgas ou mosquitos que se tenham alimentado previamente de coelhos afectados. O vírus myxoma não se replica nos insectos hospedeiros, mas pode ser transportado nas suas peças bucais. Os indivíduos doentes excretam grandes quantidades do vírus por diversas vias – lesões cutâneas, urina, dejectos. Os coelhos que sejam portadores do vírus mas que ainda não tenham desenvolvido a doença, podem também transmitir o vírus, enquanto que indivíduos que estejam a recuperar da doença e cujas lesões tenham cicatrizado não são portadores eficientes.