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Guerra contra a Pérsia
Após ter conquistado a Grécia, Filipe 2º começou a planejar uma guerra contra a Pérsia, região que corresponde mais ou menos ao Irã atual. Os persas eram donos de um grande império e vários povos estavam sob o seu domínio. Os tesouros dos reis persas e as terras férteis desse império atraíram o interesse do rei macedônio.
No entanto, Filipe 2º foi assassinado durante a festa de casamento de sua filha, quando já havia iniciado os preparativos para a guerra contra os persas. O assassino era supostamente um ex-amante rancoroso (tanto na Grécia quanto na Macedônia, era socialmente aceito que um homem tivesse amantes de ambos os sexos).
Também se suspeitou que Alexandre tivesse tramado o assassinato do próprio pai. Já segundo o historiador grego Plutarco, o assassinato foi tramado pelo recém coroado rei da Pérsia, Dario 3º.
Alexandre sobe ao trono
Com a morte do pai, Alexandre, que tinha então 20 anos, se tornou o novo rei da Macedônia. Antes de se tornar rei, o jovem Alexandre já tinha experiência política e militar. Aos 16 anos, quando o pai liderou um ataque contra a cidade de Bizâncio (atual Istambul, na Turquia), em 340 a.C., Alexandre assumiu temporariamente o reino da Macedônia. Alexandre também auxiliou o pai na batalha de Queroneia, liderando a cavalaria.
Apesar de violento, Alexandre também era culto e sofisticado. Ele adquiriu uma sólida formação cultural graças às aulas que recebeu de Aristóteles, um dos maiores filósofos da Antiguidade. Aristóteles estudou na Academia de Platão, importante filósofo grego. Foi Filipe 2º quem confiou a educação de Alexandre aos cuidados de Aristóteles.
A conquista do Egito
Em 334 a.C., Alexandre liderou um exército de milhares de homens e atravessou a Ásia Menor. Esse exército era formado por macedônios e gregos. Além dos soldados, Alexandre também levou sábios da época para estudar a fauna e flora local e cartografar o terreno.O interesse de Alexandre pela ciência foi estimulado pelas aulas