Cimetidina

Teoria quelação de ligação:
A síntese da isotioureia deu uma estrutura em que o nitrogênio mais próximo ao anel imidazol foi substituído por um átomo de enxofre. A carga positiva nesta molécula agora está restrita à porção terminal da cadeia e deve interagir mais fortemente como sitio de ligação antagonista .Atividade antagonista aumentou ,porém o composto era ainda um agonista parcial.
Dois outros análogos foram sintetizados, em que um dos grupos amino terminais no grupo guanidina foi substituído com ou um grupo metiltio ou um grupo metilo . Ambas as estruturas resultantes era agonistas parciais, mas com atividade antagonista mais pobre.
A partir destes resultados, concluiu-se que ambos os grupos amino terminais foram necessários para a ligação ao local de ligação do antagonista. Foi proposto que o grupo guanidina estava interagindo com um resíduo carboxilato carregado no receptor através de duas ligações de hidrogênio. Se qualquer um destes grupos amino terminais estavam ausentes, então seria de ligação mais fraca, resultando em um nível mais baixo de antagonismo.

A cadeia foi agora estendida a partir de uma unidade de dois carbonos para uma unidade com três carbonos para ver o que aconteceria se o grupo guanidina fosse movido mais para longe do anel imidazol. O aumento da atividade antagonista para a estrutura de guanidina (Fig. 13,18) e diminuiu para a estrutura isotiureia (Fig. 13.19).

Foi proposto que a molécula que tinha apenas duas unidades de carbono interagiu com o receptor por meio de pontes de hidrogênio entre o receptor e os grupos aminos terminais, porém quando se aumentava o número de carbonos molécula interagia com o receptor através de pontes de hidrogênio por meio de um grupo amino terminal e um grupo amino intramolecular. Demonstrando para a molécula com maior aumento na cadeia uma melhor ação antagonista.

O desenvolvimento de burimamida:
O objetivo agora é remover completamente a atividade agonista dos compostos para obter