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Anos 1940. Três jovens irmãos decidem viver uma grande aventura. Orlando (Felipe Camargo), 27 anos, Cláudio (João Miguel), 25, e Leonardo (Caio Blat), 23, os Irmãos Villas-Bôas, alistam-se na Expedição Roncador-Xingu e partem numa missão desbravadora pelo Brasil Central. A saga começa com a travessia do Rio das Mortes e logo eles se tornam chefes da empreitada, envolvendo-se na defesa dos povos indígenas e de suas diversas culturas, registrando tudo num diário batizado de A Marcha para o Oeste.

Mais velho dos irmãos, Orlando é o articulador entre as etnias indígenas e o poder oficial, responsável por brecar a ingerência externa. Já Cláudio, é o grande idealista e o mais consciente da contradição da expedição – "Nós somos o antídoto e o veneno", diz. O caçula é Leonardo, vibrante e corajoso. No entanto, suas atitudes podem causar um preço alto para a aventura dos irmãos.

Numa viagem sem paralelo na história, com batalhas, 1.500 quilômetros de picadas abertas, mil quilômetros de rios percorridos, 19 campos de pouso abertos, 43 vilas e cidades desbravadas e 14 tribos contatadas, além das mais de 200 crises de malária, os irmãos Villas-Bôas conseguem fundar em 1961 o Parque Nacional do Xingu, um parque ecológico e reserva indígena que, na época, era o maior do mundo, do tamanho de um país como a Bélgica.

Na aventura, os Villas-Bôas conseguem passar pelo território Xavante, de índios corajosos e guerreiros sem nenhuma baixa de ambos os lados. Em seguida, deparam-se com os Kalapalos, os famosos e temidos que teriam matado o explorador inglês Percy Fawcett. Mas, apesar de toda a apreensão e ao contrário do que imaginavam, os irmãos ficam amigos do grande chefe Izarari, e se encantaram com a cultura e os costumes locais. Não previam ainda que ali viveriam a primeira tragédia de suas vidas: um surto de gripe, trazido por eles mesmos, que quase dizima toda a aldeia.

Ao recontar a saga dos irmãos, Xingu apresenta a luta pela criação do parque e pela salvação