Inibidores da neuraminidase

20.8.3 Inibidores de Neuraminidase
20.8.3.1 Estrutura e Mecanismo da Neuraminidase
Uma vez que a NA desempenha dois papeis cruciais nos processos infecciosos, ela é um alvo promissor para potenciais agentes antivirais. De fato, um programa de rastreio dos inibidores de NA foi realizado no início de 1966, porém sem sucesso. Partindo desse programa, pesquisadores propuseram projetar um inibidor baseado em um mecanismo de transição de estados. Esse trabalho progrediu lentamente até a enzima ser isolada e sua estrutura cristalina estudada por cristalografia de raios-X e modelagem molecular.
A Neuraminidase é uma glicoproteína tetramétrica em formato de cogumelo ancorada na membrana viral por uma única sequencia hidrofóbica de cerca de 29 aminoácidos. Como resultado, a enzima pode ser dividida enzimaticamente a partir da superfície estudada sem perda de atividade antigênica ou enzimática. Os estudos com cristalografia de raios-X mostraram que o sítio ativo é um bolso profundo localizado centralmente em cada subunidade de proteína. Há dois tipos principais de enzima (correspondentes ao vírus influenza A e B) e vários subtipos. Devido à facilidade com a qual mutações ocorrem, há uma ampla diversidade de aminoácidos que constituem os vários tipos e subtipos da enzima. Porém, os 18 aminoácidos que compõem o próprio sítio ativo são constantes. Como mencionado previamente, a atividade absoluta da enzima é crucial para o processo infeccioso, e qualquer variação que afete o sitio ativo é suscetível a afetar a atividade da enzima. Isso, por sua vez, afetará adversamente o processo infeccioso. Uma vez que o sitio ativo permanece constante, qualquer inibidor projetado para caber nele tem uma boa chance de inibir todas as cepas do vírus da gripe. Além disso, foi observado que o sítio ativo é bastante diferente na estrutura dos sítios ativos de enzimas bacterianas ou de mamíferos comparáveis, então há uma forte possibilidade de que os inibidores que podem ser projetados são