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Genética da doença de Alzheimer de início precoce

Gene precursor da proteína amilóide

As placas senis são constituídas principalmente por depósito de bA4-amilóide. O bA4-amilóide é uma proteína (podendo variar de 40 a 43 aminoácidos) originada de uma proteína muito maior, a "proteína precursora de amilóide" (PPA). O gene que codifica a PPA localiza-se no braço longo do cromossomo 21 e apresenta 18 exons (parte do gene que vai codificar para uma proteína). O splicing (cortes realizados na molécula de DNA para o processamento do RNAm) pode ocorrer de uma forma alternativa com a retirada dos exons 7, 8 e 15, gerando oito transcritos diferentes (isoformas de transmembrana) que parecem participar da adesão celular e do crescimento neuronal. Uma vez sintetizadas, essas proteínas são transportadas para a superfície celular, sendo clivadas por uma a-secretase (dando origem a um produto não-amiloidogênico) ou por uma b-secretase e g-secretase e podendo dar origem a um produto amiloidogênico. Quando essa clivagem ocorre no resíduo 712/713 do terminal carboxi, dará origem a uma proteína de 40 aminoácidos ou bA40, enquanto a clivagem na posição 714 dará origem a uma proteína com 42-43 aminoácidos ou a bA42/43, que é amiloidogênica (Sandbrink et al., 1996) (Figura 1).

Os números 7, 8 e 15 mostram os sítios de splicing alternativo.
Na porção amplificada do bA4, mostra-se os sítios de clivagem das secretases, as mutações descritas da APP e os fenótipos associados a essas mutações.
FAD (familial Alzheimer disease); CAA (cerebral amyloid angiopathy); HCHWAD (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis of the Dutch type); EOFAD (early onset familial Alzheimer disease)
Já foram identificadas seis diferentes mutações associadas à doença de Alzheimer no gene que codifica para APP. Essas mutações correspondem a menos de 0,5% do total de casos de Alzheimer (Zubenko, 1997). É interessante notar que a maioria das mutações descritas no gene da APP, que estão associadas à