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A história se passa em Kigali, capital da Ruanda em 1994, no que ficou conhecido por Genocídio de Ruanda. Paul Rusesabagina (Don Cheadle) é gerente do Hotel des Mille Collines, propriedade da empresa belga Sabena. Relata um período de aumento da tensão entre a maioria hutu e a minoria tutsi, duas etnias de um mesmo povo que ninguém sabe diferenciar uma da outra a não ser pelos documentos.
Tudo começa quando o presidente de Ruanda morre em um atentado após assinar um acordo de paz. Imediatamente os hutus entram em guerra aos tutsis, dando início a matança de tutsis.
Neste instante, Paul tenta proteger sua família, mas com iminente massacre generalizado, compra favores para proteger seus vizinhos que haviam pedido abrigo em sua casa na primeira noite de atrocidades.
Com a continuidade da tensão e mortes de governantes, os turistas partem enquanto que no hotel, aumentam a quantidade de vítimas que procuram abrigo e proteção (forças do EUA) fazem a segurança do mais novo "hotel de refugiados".
Pela compra de favores dos militares e da milícia Interahamwe, Paul consegue manter o hotel a salvo. O Coronel Oliver, interpretado por Nick Nolte, é um personagem fictício que representa os militares canadenses no comando das forças de paz das Nações Unidas da Missão de Assistência das Nações Unidas para Ruanda (UNAMIR), que tentam proteger vidas mesmo com a falta de tropas.
Um momento de esperança resplandece quando tropas belgas surgem, mas estas têm a única missão de resgatar os estrangeiros, não tendo como objetivo interromper o massacre de tutsispelos hutus.
Com a saída dos estrangeiros do hotel, Paul inicia negociações com o General Bizimungu (Fana Mokoena) para conseguir proteção policial porém não consegue.
Tentam uma saída para alguns membros, mas entraram numa cilada que quase acabou com a família de Paul. Na outra tentativa, escoltados pelas forças da Onu cruzam com rebeldes tutsis, e chegam até o campo de refugiados, "mais seguro" e que dali poderiam partir