Bloqueadores beta

Ana Paula

23.11.3.2 Relações estrutura-atividade (REA) de ariloxipropanolaminas
Propanolol é um exemplo de uma estrutura ariloxipropanolamina (Quadro 23.3). Um grande número de ariloxipropanolaminas têm sido sintetizadas e testadas , demonstrando a seguinte REA (Fig. 23,26 ):
- Substituintes N-Alquil ramificados e volumosos tais como os grupos isopropil e t-butil são bons para a atividade β-antagonista, sugerindo uma interação com um bolso hidrofóbico no local de ligação( comparar β-agonistas ).
- É possível uma variação do sistema de anel aromático e os anéis heteroaromáticos podem ser introduzidas , tais como aqueles em pindolol e timolol (Fig. 23,27 ).
- Substituição no grupo metileno da cadeia lateral aumenta a estabilidade metabólica, mas diminui a atividade.
- O grupo álcool na cadeia lateral é essencial para a atividade.
- Recolocar o oxigênio do éter na cadeia lateral com S, CH2 ou NMe é prejudicial , embora um β-bloqueador tecido-seletivo foi obtido substituindo O por NH.
- Substituintes N-alquil mais longos do que isopropil ou t -butil são menos eficazes (mas veja próximo ponto).
- A adição de um grupo N-ariletileno , tais como -CHMe2 -CH2Ph ou CHMe-Ch2Ph é benéfico (extensão).
- A amina deve ser secundária.

Figura 23.26: relação estrutura-atividade das ariloxipropanolaminas
- Envolvido em ligação de H com o receptor
- Variável com anéis heteroaromticos
- Substituição reduz a atividade
- Interação de ligação de H essencial
- Ramificação e extensão são benéficos. Serve para interação com bolso hidrofóbico
- Interação de ligação iônica essential. Amina deve ser secundária.

Quadro 23.3: Sintese de ariloxipropanolaminas
Propranolol é um β-bloqueador de primeira geração e atua como um antagonista β-adrenérgicos. A síntese de propranolol é relativamente simples e pode ser facilmente adaptada para a produção de um grande número de análogos. Um fenol reage com 2-clorometiloxirano de tal modo que ocorra a substituição nucleofílica do