REG final 1

Conexões entre as ligações da cromatina e o splicing

Introdução
• O splicing é um processo no qual as moléculas de pré-mRNA são
“cortadas” gerando várias formas de RNA a partir de um único gene.

• Mutações em elementos do splicing ou variações na abundância de proteínas reguladoras que levem à desregulação do splicing são associadas a doenças cancerígenas.

• O spliceossoma é a ribonucleoproteina maioritariamente responsável pela catálise do splicing e interage directamente com estes locais.

• O splicing é um processo maioritariamente cotranscricional, ou seja, o spliceossoma é construído no pré-mRNA enquanto este é transcrito, o que permite o reconhecimento de exões à medida que são sintetizados.

• Existem vários níveis de regulação de splicing.

• Iremos focar as evidências que confirmam que a estrutura da cromatina assim como as marcas das histonas e a posição do nucleossoma actuam como um nível de regulação de splicing.

De dentro para fora: níveis de regulação de splicing

• Os trechos mínimos de sinalização de splicing (5´ss, 3´ss e BPS), contém informação insuficiente para definir as fronteiras exão\intrão.

• Isto é confirmado pela existência de pseudoexões que têm a aparência de exões mas que nunca são incluídos em mRNA’s.

• É necessária informação auxiliar para ocorrer o splicing

• Essa informação provém de factores cis que recrutam factores trans que podem influenciar o splicing positivamente ou negativamente

• Estes elementos são classificados em estimuladores de splicing exónicos
(ESEs) e silenciadores de splicing exónicos (ESSs), estimuladores de splicing intrónicos (ISEs) e silenciadores de splicing intrónicos (ISSs).

• A maioria dos ESEs recrutam proteínas SR

• Pensa-se serem responsáveis pela estabilização do complexo que define o exão

• A maioria dos ESSs ligam-se aos hnRNPs

• Que actuam negativamente no reconhecimento de exões
• Análises mais profundas indicam que os factores de splicing podem exercer acções positivas ou negativas