FARMACOGEN TICA

FARMACOGENÉTICA
N-acetiltransferase e inativação lenta da isoniazida Daiana K. Cardoso
Bruno Schimuneck

• A isoniazida é uma das principais drogas usadas no esquema de tratamento de primeira linha contra tuberculose, e tem sido associada à intensificação de efeitos adversos principalmente hepáticos.
• Variações polimórficas em genes humanos para codificação de enzimas envolvidas na biotransformação de alguns fármacos, podem contribuir para diferenças individuais na resposta à fármacos.
• A INH é administrada de forma oral, e é metabolizada pelas células hepáticas.
• Mutações pontuais nas regiões codificantes de NAT2 são capazes de alterar a atividade de acetilação da enzima gerando três possíveis fenótipos: acetiladores lentos, intermediários erápidos. • Os indivíduos que apresentam uma acetilação lenta acumulam intermediaries hepatotóxicos levando a ocorrência de reação adversa a droga.

• Em 1952, a isoniazida foi introduzida ao esquema quimioterápico de controle da tuberculose e até hoje apresenta uma excelente eficácia contra M. tuberculosis, tanto no tratamento da infecção ativa, quanto na profilaxia.
• A INH penetra com facilidade nas células e se mostra eficaz contra bacilos que crescem no interior de macrófagos.
• Esse fármaco é seletivo para micobactérias, sendo necessárias altas concentrações para que algum efeito seja observado em outros micro-organismos.
• Em 1970, foi demonstrado que a INH inibe a síntese dos ácidos micólicos em M. tuberculosis levando então à correlação entre a biossíntese de ácidos micólicos e à viabilidade celular.

• A ligação do complexo NADH-isonicotinil a InhA e KasA reduz as atividades de redutase e sintetese das enzimas, interferindo com a biossíntese de ácidos graxos e micólicos.

• Provocando então o acúmulo de ácidos graxos saturados de cadeias não muito longas.

• A interrupção da síntese de ácidos micólicos na micobactéria em crescimento leva à formação de poros na parede celular, com a consequente lise da celular.